Abemaciclib (nome commerciale: Verzenios) è un farmaco oncologico orale appartenente alla classe degli Inibitori delle Chinasi Ciclina-Dipendenti 4 e 6 (CDK4/6). Il suo impiego clinico è strettamente mirato al trattamento del carcinoma mammario che presenta due caratteristiche biologiche specifiche:

Positivo per i Recettori Ormonali (HR+): il tumore cresce in risposta agli ormoni estrogeni o progesterone.
Negativo per il Recettore 2 del Fattore di Crescita Epidermico Umano (HER2-).

Abemaciclib: le indicazioni

Secondo le indicazioni terapeutiche ufficiali approvate (EMA/AIFA), Abemaciclib è utilizzato per il trattamento del carcinoma mammario in due contesti principali:

Carcinoma Mammario Avanzato o Metastatico

Abemaciclib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico che sia:

Positivo al recettore ormonale (HR+)
Negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2-)

Viene somministrato:

In associazione con un inibitore dell'aromatasi (ad esempio anastrozolo o letrozolo), come terapia endocrina iniziale.
In associazione con fulvestrant, in pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia endocrina.

Carcinoma Mammario in Fase Iniziale (Adiuvante)

Abemaciclib è indicato anche per il trattamento adiuvante di pazienti adulti con carcinoma mammario in fase iniziale che sia:

Positivo al recettore ormonale (HR+)
Negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2-)
Linfonodo-positivo
Ad alto rischio di recidiva (definito da specifiche caratteristiche cliniche e patologiche, come il numero di linfonodi ascellari positivi o il grado istologico del tumore).

In questo contesto, viene somministrato in associazione con la terapia endocrina (ad esempio un inibitore dell'aromatasi o tamoxifene). Nelle donne in pre- o perimenopausa, la terapia endocrina con un inibitore dell'aromatasi deve essere associata a un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH).

Meccanismo d'Azione: Arresto Selettivo del Ciclo Cellulare

Abemaciclib agisce bloccando la proliferazione incontrollata delle cellule tumorali attraverso l'inibizione selettiva delle chinasi CDK4 e CDK6.

Nelle cellule tumorali HR+, le chinasi CDK4/6, attivate dal legame con la ciclina D, promuovono la fosforilazione della proteina del retinoblastoma (pRb). Una volta fosforilata, la proteina pRb rilascia i fattori di trascrizione E2F, che permettono alla cellula di superare il "punto di controllo" G1 e di progredire nella fase S (sintesi del DNA) del ciclo cellulare, portando alla divisione e alla crescita del tumore.

Abemaciclib, essendo un inibitore reversibile, si lega a CDK4/6 e ne inibisce l'attività. Questo impedisce la fosforilazione di pRb, mantenendo la proteina nella sua forma attiva. In questo modo, il farmaco arresta il ciclo cellulare in fase G1, bloccando la replicazione e la proliferazione delle cellule cancerose sensibili agli ormoni. Abemaciclib si distingue dagli altri inibitori CDK4/6 per la sua somministrazione continua e per una maggiore attività selettiva contro CDK4.

Effetti Collaterali Comuni e Gestione

Il profilo di sicurezza di Abemaciclib è generalmente gestibile, ma richiede un attento monitoraggio. Gli effetti collaterali più comuni sono:

Diarrea: È l'effetto avverso più frequente. Tipicamente si manifesta entro la prima settimana di trattamento e può essere gestita con terapie antidiarroiche e, se necessario, con una riduzione del dosaggio.
Neutropenia: Riduzione del numero di neutrofili (un tipo di globulo bianco). La neutropenia indotta da Abemaciclib è meno frequente e generalmente meno grave rispetto ad altri inibitori CDK4/6. È essenziale monitorare regolarmente l'emocromo.
Aumento della Creatinina Sierica: Abemaciclib può causare un aumento della creatininemia dovuto all'inibizione dei trasportatori renali, ma questo non è solitamente associato a danno renale effettivo.
Affaticamento (Stanchezza) e Nausea/Vomito: Disturbi comuni, spesso di grado lieve o moderato.
Tossicità Epatobiliare: Può verificarsi un aumento delle transaminasi (ALT e AST), richiedendo il monitoraggio periodico della funzionalità epatica.
Eventi Tromboembolici Venosi (TEV): Sono stati segnalati eventi come la trombosi venosa profonda o l'embolia polmonare, sebbene con bassa incidenza.

Risultati Principali degli Studi Clinici

Abemaciclib ha rivoluzionato il trattamento del cancro al seno HR+/HER2- grazie ai risultati ottenuti nei suoi studi di fase III: il programma MONARCH.

Studio monarchE (Setting Adiuvante)

Lo studio monarchE è il trial registrativo che ha portato all'approvazione di Abemaciclib per il trattamento adiuvante.

Popolazione: Pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- in fase precoce ad alto rischio di recidiva (definito da fattori come linfonodi positivi, dimensioni del tumore ≥5 cm o grado istologico 3).
Risultati Principali: L'aggiunta di Abemaciclib alla terapia endocrina per un periodo di 2 anni ha dimostrato una riduzione significativa e clinicamente rilevante del rischio di recidiva invasiva (IDFS), con una riduzione percentuale di circa il 25-30% rispetto alla sola terapia endocrina.
Sopravvivenza Globale (OS): I dati a lungo termine di monarchE hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e duraturo della Sopravvivenza Globale (OS), cementando il ruolo del farmaco come trattamento standard of care per le pazienti ad alto rischio.

Studi MONARCH 2 e MONARCH 3 (Setting Metastatico)

Questi studi hanno confermato l'efficacia di Abemaciclib nel cancro al seno avanzato o metastatico:

MONARCH 2: Ha dimostrato che Abemaciclib in combinazione con Fulvestrant prolunga in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la Sopravvivenza Globale (OS) in pazienti pretrattate con terapia endocrina.
MONARCH 3: Ha dimostrato che Abemaciclib, in combinazione con un inibitore dell'aromatasi non steroideo (ad esempio, anastrozolo o letrozolo), in pazienti in post-menopausa non pretrattate, ha portato a un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della PFS, con tassi di libertà dalla progressione a 6 anni molto superiori al gruppo di controllo.